Дарзалекс (раствор для подкожного введения 120 мг/мл 15 мл № 1 фл.) Джонсон & Джонсон ООО Россия Силаг АГ Швейцария в аптеках города Новоуральска
В аптеках города
предложений по цене от
0-00
до
0-00
руб.
Инструкция по применению препарата Дарзалекс (раствор для подкожного введения 120 мг/мл 15 мл № 1 фл.) Джонсон & Джонсон ООО Россия Силаг АГ Швейцария г.Новоуральск
|
Номер регистрационного удостоверения: |
ЛП-008138 |
|
Дата регистрации: |
06.05.2022 |
|
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: |
ООО "Джонсон & Джонсон" |
|
Дата переоформления |
13.09.2023 |
|
Дата окончания действия: |
31.12.2025 |
|
Срок введения в гражданский оборот: |
5 лет |
|
Торговое наименование |
Дарзалекс |
|
Международное непатентованное или химическое наименование: |
Даратумумаб |
| Лекарственная форма | Дозировка | Срок годности | Условия хранения |
|---|---|---|---|
| Упаковки | |||
| раствор для подкожного введения | 120 мг/мл | 2 года | В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. (не замораживать, не встряхивать) |
|
|||
| № п/п | Стадия производства | Производитель | Адрес производителя | Страна |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества) | Силаг АГ | Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland | Швейцария |
| Код АТХ | АТХ |
|---|---|
| L01XC24 | Даратумумаб |
Фармако-терапевтическая группа антитела моноклональные
Дарзалекс (Darzalex)
Действующее вещество:
Даратумумаб
Регистрационный номер:
ЛП-008138
ЛП-008138
Лекарственная форма:
раствор для подкожного введения
Состав:
1 мл раствора содержит: действующее вещество: даратумумаб — 120 мг; вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза — 2000 ЕД (20 мкг), L-гистидин — 0,327 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 1,227 мг, сорбитол — 49,007 мг, L- метионин — 0,900 мг, полисорбат-20 — 0,400 мг, вода для инъекций — до 1,0 мл.
Описание:
Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - антитела моноклональные
АТХ:
L01FC01 Даратумумаб
Фармакодинамика:
Лекарственная форма препарата Дарзалекс раствор для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу. Гиалуронидаза действует локально и транзиторно, разрушая гиалуроновую кислоту (природный гликозаминогликан, выявляемый в организме) во внеклеточном матриксе подкожных тканей путём расщепления связей между двумя сахарами (N-ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота), из которых состоит гиалуроновая кислота. Гиалуронидаза характеризуется периодом полувыведения из кожи менее 30 минут. Содержание гиалуроновой кислоты в подкожных тканях возвращается к норме в течение 24–48 часов в связи с её быстрым биосинтезом.
Механизм действия
Даратумумаб — это человеческое моноклональное антитело IgGlK, которое связывается с белком CD38, характеризующимся экспрессией на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клональные плазматические клетки при множественной миеломе, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.
Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счёт нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+ MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Treg) и В-клеток (CD38+Breg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении препаратом Дарзалекс было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т- клеток при лечении препаратом Дарзалекс, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ.
Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.
Число NK-клеток и Т-клеток
Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK- клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.
Иммуногенность
Частота образования связанных с терапией нейтрализующих антител к даратумумабу у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию подкожной лекарственной формой препарата Дарзалекс в ходе клинических исследований в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии, составляла менее 1 %.
Частота выявления связанных с терапией антител к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе, не оказывающих нейтрализующего действия, составила 7,3 % (46/628) в клинических исследованиях монотерапии или комбинированной терапии с препаратом Дарзалекс. Антитела к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе, по-видимому, не влияют на концентрацию даратумумаба. Клиническая значимость формирования антител к даратумумабу или к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе при применении подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс неизвестна.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующую терапию и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.
Фармакокинетика:
При оценке экспозиции даратумумаба у пациентов с множественной миеломой в исследовании монотерапии (MMY3012) после применения подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс в рекомендуемой дозе 1800 мг (еженедельно на протяжении 8 недель, затем 1 раз в 2 недели на протяжении 16-ти недель, 1 раз в месяц в дальнейшем) по сравнению с даратумумабом внутривенно в дозе 16 мг/кг по той же схеме была показана сопоставимость двух лекарственных форм по первичной конечной точке — максимальной остаточной концентрации (Ctrough; цикл 3, день 1, до введения дозы), при этом средний показатель для подкожной лекарственной формы составил 593 ± 306 мкг/мл по сравнению с 522 ± 226 мкг/мл для внутривенной лекарственной формы. Отношение средних геометрических составило 107,93 % (90 % доверительный интервал: 95,74–121,67).
Для даратумумаба показано, что его фармакокинетика зависит как от концентрации с всасыванием первого порядка, так и от времени с параллельным линейным и нелинейным (насыщаемость) выведением, что характерно для мишень-опосредованного клиренса. После применения подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс в рекомендуемой дозе 1800 мг максимальные концентрации (Cmax) возрастали в 4,8 раз, а общая экспозиция (AUC0–7 сут) возрастала в 5,4 раза при оценке последней дозы при еженедельном введении (восьмой) по сравнению с первой дозой. Максимальные остаточные концентрации подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс, как правило, наблюдаются к концу периода еженедельного введения при применении монотерапии или комбинированной терапии.
По данным моделирования у пациентов с множественной миеломой остаточные концентрации после подкожного введения 6-ти еженедельных доз 1800 мг препарата Дарзалекс при комбинированной терапии были сходны с таковыми при монотерапии препаратом Дарзалекс в дозе 1800 мг.
Всасывание и распределение
В рекомендуемой дозе 1800 мг абсолютная биодоступность препарата Дарзалекс в подкожной лекарственной форме у пациентов с множественной миеломой составляла 69 %, при этом скорость всасывания составляла 0,012 час-1, а максимальная концентрация достигалась за 70–72 часа (Tmax).
Смоделированный средний расчётный показатель объёма распределения для центрального компартмента (V1) у пациентов с множественной миеломой составляет 5,25 л (коэффициент вариации — 36,9 %), а для периферического компартмента — 3,78 л. Это позволяет предполагать, что даратумумаб главным образом распределяется в сосудистой системе с ограниченным распределением во внесосудистых тканях.
Метаболизм и выведение
Даратумумаб выводится путём параллельного линейного и нелинейного насыщаемого мишень-опосредованного клиренса. По оценке с помощью популяционной фармакокинетической модели среднее значение клиренса даратумумаба составило 4,96 мл/ч (коэффициент вариации — 58,7 %) у пациентов с множественной миеломой.
Расчётное апостериорное среднее геометрическое на основе модели для периода полувыведения, ассоциированное с линейным выведением, составило 20,4 дня (коэффициент вариации — 22,4 %) у пациентов с множественной миеломой. Для режима монотерапии и комбинированной терапии равновесное состояние достигается приблизительно через 5 месяцев после применения каждые 4 недели в рекомендуемой дозе и в рекомендованном режиме (1800 мг; 1 раз в неделю в течение 8 недель, затем каждые 2 недели в течение 16 недель и каждые 4 недели в дальнейшем).
Популяционный анализ фармакокинетики с использованием данных монотерапии и комбинированной терапии с применением подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс у пациентов с множественной миеломой, проводился с использованием данных по 487 пациентам, получавшим подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс, и 255 пациентам, получавшим даратумумаб внутривенно. Прогнозируемые показатели экспозиции представлены в Таблице 1.
Таблица 1: Экспозиция даратумумаба при применении препарата Дарзалекс (1800 мг) подкожно или при монотерапии даратумумабом внутривенно (16мг/кг) у пациентов с множественной миеломой
Фармакокинетические параметры
Циклы
Даратумумаб подкожно
Средние значения
(5ый, 95ый процентили)
Даратумумаб внутривенно
Средние значения
(5ый, 95ый процентили)
Ctrough (мкг/мл)
Цикл 1, первая доза
123 (36; 220)
112(43; 168)
Цикл 2, последняя доза (Ctrough, на день 1 Цикла 3)
563 (177; 1063)
472(144; 809)
Cmax (мкг/мл)
Цикл 1, первая доза
132(54; 228)
256 (173; 327)
Цикл 2, последняя доза
592 (234; 1114)
688 (369; 1061)
AUC0–7 сут (мкг/мл × сут)
Цикл 1, первая доза
720(293; 1274)
1 187 (773; 1619)
Цикл 2, последняя доза
4017 (1515; 7564)
4019(1740; 6370)
Особые группы пациентов
Возраст и пол
На основе популяционных анализов фармакокинетики у пациентов (в возрасте 33–92 лет), получающих монотерапию или различные варианты комбинированной терапии, возраст не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику даратумумаба. Коррекция дозы с учётом возраста пациента не требуется.
Пол оказывает статистически значимое влияние на фармакокинетику у пациентов с множественной миеломой, при этом отмечается несколько повышенная экспозиция у женщин по сравнению с мужчинами, однако различие по экспозиции не расценивается как клинически значимое. Коррекция дозы с учётом пола пациента не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Формальных исследований по применению подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционные анализы фармакокинетики проводились на основе ранее полученных данных по функции почек у пациентов с множественной миеломой, получавших монотерапию препаратом Дарзалекс или различные варианты комбинированной терапии, включая 220 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина [CRCL] ≥90 мл/мин), 273 — с нарушением функции почек лёгкой степени (CRCL < 90 и ≥60 мл/мин), 215 — с нарушением функции почек средней степени (CRCL <60 и ≥30 мл/мин), и 33 — с нарушением функции почек тяжёлой степени или с хронической болезнью почек терминальной стадии (CRCL <30 мл/мин). Клинически значимых различий экспозиции даратумумаба между пациентами с нарушениями функции почек и пациентами с нормальной функцией почек не отмечалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Формальных исследований по применению подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Проводились популяционные анализы фармакокинетики с участием пациентов с множественной миеломой, получавших подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс в виде монотерапии или в различных вариантах комбинированной терапии, включая 655 пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и аспартатаминотрансфераза [ACT] ≤ верхней границы нормы [ВГН]), 82 пациента с нарушением функции печени лёгкой степени [(общий билирубин ≤ВГН и ACT > ВГН) или (ВГН < общий билирубин ≤1,5 × ВГН)] и 5 пациентов с нарушением функции печени средней степени (1,5 × ВГН < общий билирубин ≤3 × ВГН). Клинически значимых различий по экспозиции даратумумаба при сравнении пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не выявлено. В исследованиях участвовало слишком мало пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени для того, чтобы можно было сделать значимые выводы для данной популяции пациентов.
Раса
На основе популяционных анализов фармакокинетики у пациентов, получавших подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс в виде монотерапии и в различных вариантах комбинированной терапии, экспозиция даратумумаба была сходной для представителей различных рас.
Масса тела
Применение препарата Дарзалекс в подкожной лекарственной форме в фиксированной дозе 1800 мг в виде монотерапии обеспечивало достаточную экспозицию для подгрупп с различным показателем массы тела. У пациентов с множественной миеломой Средний показатель Ctrough на день 1 цикла 3 в подгруппе с меньшей массой тела (≤65 кг) был на 60 % выше, а в подгруппе с более высокой массой тела (>85 кг) — на 12 % ниже, чем в подгруппе даратумумаба для внутривенного введения. Однако коррекция дозы с учётом массы тела не требуется, поскольку изменение экспозиции не рассматривается как клинически значимое.
Показания:
Препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии.
Препарат Дарзалекс в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших одну предшествующую линию терапии ингибиторами протеасом и леналидомидом и проявивших рефрактерность к леналидомиду, или получивших, по крайней мере, две предшествующие линии терапии леналидомидом и ингибиторами протеасом с прогрессией заболевания во время или после завершения терапии.
Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.
Противопоказания:
- Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
- средняя и тяжёлая степени нарушения функции печени;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
Беременность и лактация:
Беременность
В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс во время беременности. Моноклональные антитела IgGl способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять во время беременности.
Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и на протяжении 3 месяцев после её отмены.
Период грудного вскармливания
В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.
Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее они не поступают в кровеносную систему новорождённых и младенцев в значительных количествах, так как данные белки расщепляются в желудочно-кишечном тракте и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком, неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы данного препарата для здоровья матери.
Фертильность:
В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.
Способ применения и дозы:
Препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения, предназначен только для подкожного введения.
Препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения, по дозировке и способу применения отличается от внутривенного даратумумаба.
Не вводить внутривенно.
До и после введения необходимо применять лекарственные препараты для пре- и постмедикации.
У пациентов, получающих даратумумаб в лекарственной форме для внутривенного введения, подкожная лекарственная форма препарата Дарзалекс может быть использована как альтернатива внутривенной, начиная с любого запланированного введения препарата.
Дозы (взрослые пациенты: от 18 лет и старше)
Режим дозирования, описанный в таблице 2, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с 4-неделъными циклами (например, с леналидомидом, помалидомидом) или в качестве монотерапии в следующих вариантах:
- комбинированная терапия с леналидомидом и дексаметазоном в низких дозах у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
- комбинированная терапия с леналидомидом или помалидомидом и дексаметазоном в низких дозах у пациентов с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой.
- монотерапия у пациентов с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой.
Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:
Таблица 2: Режим дозирования препарата Дарзалекс в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с 4-недельными циклами
Недели
Режим дозирования
Недели с 1 по 8
Раз в неделю (всего 8 доз)
Недели с 9 по 24a
Раз в 2 недели (всего 8 доз)
С недели 25 до прогрессии заболеванияb
Раз в 4 недели
a Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.
b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.
Леналидомид принимают внутрь в дозе 25 мг 1 раз в сутки в дни 1-21 повторяющихся 4- недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона 40 мг в неделю (пациентам старше 75 лет или с индексом массы тела менее 18,5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона 20 мг в неделю).
Помалидомид принимают внутрь в дозе 4 мг 1 раз в сутки в дни 1–21 повторяющихся 4- недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона (40 мг в неделю), принимаемой внутрь или внутривенно (пациентам старше 75 лет или с индексом массы тела менее 18,5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона 20 мг в неделю).
Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть также найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Режим дозирования, описанный в таблице 3, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы терапии) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:
Таблица 3: Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы)
Недели
Режим дозирования
Недели с 1 по 6
Раз в неделю (всего 6 доз)
Недели с 7 по 54a
Раз в 3 недели (всего 16 доз)
С недели 55 до прогрессии заболеванияb
Раз в 4 недели
а Первую дозу по графику введения раз в 3 недели вводят на неделе 7
b Первую дозу по графику введения раз в 4 недели вводят на неделе 55
Бортезомиб вводят путём подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), далее 1 раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 следующих 8-ми шестинедельных циклов (циклы 2–9, 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м2 и преднизолон в дозе 60 мг/м2 принимают внутрь в дни 1–4 девяти 6-недельных циклов (циклы 1–9).
Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть также найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Режим дозирования, описанный в таблице 4, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом, талидомидом и преднизолоном (4-недельные циклы терапии) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:
Таблица 4: Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы)
Фаза терапии
Недели
Режим дозирования
Индукция
Недели с 1 по 8
Раз в неделю (всего 8 доз)
Недели с 9 по 16a
Раз в 2 недели (всего 4 дозы)
Перерыв для высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток
Консолидация
Недели с 1 по 8b
Раз в 2 недели (всего 4 дозы)
a Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.
b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 1 возобновления терапии после аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Режим дозирования, описанный в таблице 5, предназначен для применения препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с 3-недельными циклами терапии (например, с бортезомибом) у пациентов с рецидивирующей или рефракторной множественной миеломой.
Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 1800 мг подкожно с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут в соответствии со следующим режимом дозирования:
Таблица 5: Режим дозирования препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с 3-недельными циклами
Недели
Режим дозирования
Недели с 1 по 9
Раз в неделю (всего 9 доз)
Недели с 10 по 24a
Раз в 3 недели (всего 5 доз)
С недели 25 до прогрессии заболеванияb
Раз в 4 недели
a Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 3 недели осуществляется на неделе 10.
b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.
Бортезомиб вводят путём подкожного или внутривенного введения в дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 3-недельных циклов, в течение 8-ми циклов.
Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых вместе с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Пропуск дозы
В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между введениями.
Коррекция дозы
Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Отсрочка введения дозы может потребоваться для восстановления числа клеток крови при развитии гематологической токсичности (см. раздел «Особые указания»). Информация, касающаяся лекарственных препаратов, вводимых совместно с препаратом Дарзалекс, представлена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Препарат Дарзалекс и ведение пациентов с инфузионными реакциями:
В клинических исследованиях не требовалось коррекции частоты применения или дозы препарата Дарзалекс для подавления инфузионных реакций.
Рекомендуемые сопутствующие препараты
Препараты, применяемые до введения препарата Дарзалекс
Для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам рекомендовано введение следующих препаратов (перорально или внутривенно) за 1–3 часа до каждого введения препарата Дарзалекс:
- Кортикостероиды (с длительной или средней продолжительностью действия)
Монотерапия:
Метилпреднизолон в дозе 100 мг (или его эквивалент). После 2-го введения доза кортикостероида может быть снижена до 60 мг метилпреднизолона.
Комбинированная терапия:
Дексаметазон в дозе 20 мг (или его эквивалент) перед каждым введением препарата Дарзалекс. В случае когда дексаметазон входит в состав схемы лечения, терапевтическая доза дексаметазона заменяет премедикацию в дни инфузии препарата Дарзалекс.
Дополнительные специфичные для фонового режима терапии кортикостероиды (например, преднизолон) не следует применять в дни введения препарата Дарзалекс, когда пациенты получают в качестве премедикации дексаметазон.
- Жаропонижающий препарат (парацетамол в дозе от 650 до 1000 мг).
- Антигистаминный препарат (дифенгидрамин в дозе от 25 до 50 мг или эквивалентный препарат).
Препараты, применяемые после введения препарата Дарзалекс
Введение препаратов для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций осуществляется после введения по следующей схеме:
Монотерапия:
Кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероидов длительной или средней продолжительности действия в соответствии со стандартами терапии) на первый и второй день после каждого введения препарата Дарзалекс (начиная со следующего дня после дня введения).
Комбинированная терапия:
Необходимо рассмотреть возможность перорального приёма метилпреднизолона в низкой дозе (не более 20 мг) или эквивалентного препарата в день после введения препарата Дарзалекс.
Однако в том случае, если на следующий день после введения препарата Дарзалекс вводится специфичный для фоновой терапии кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон), введение дополнительных препаратов может не потребоваться.
При отсутствии у пациента значимых инфузионных реакций после первых трёх введений препарата Дарзалекс возможно прекращение пост-инъекционного применения кортикостероидов (за исключением кортикостероидов, входящих в фоновую схему терапии).
Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких в анамнезе следует рассмотреть необходимость дополнительного применения после каждого введения препарата Дарзалекс бронходилататоров короткого и длительного действия, а также ингаляционных кортикостероидов. Если после первых четырёх введений препарата Дарзалекс у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые ингаляционным путем после введения, могут быть отменены по усмотрению врача.
Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса
Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.
Особые группы пациентов
Дети (в возрасте до 18 лет)
Безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше)
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Маловероятно, что нарушение функции печени окажет влияние на выведение даратумумаба, поскольку такие молекулы IgGl, как даратумумаб, не метаболизируются с участием печени. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.
Способ применения
Препарат Дарзалекс должен вводиться медицинским работником.
Для предотвращения ошибок введения препарата важно проверять этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый препарат представляет собой препарат Дарзалекс, раствор для подкожного введения, а не даратумумаб, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Подкожная лекарственная форма препарата Дарзалекс не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно.
Каждый флакон препарата Дарзалекс предназначен только для одноразового применения и поставляется в готовом к введению виде.
- Препарат Дарзалекс совместим с полипропиленом или полиэтиленом в составе шприца; полипропиленом, полиэтиленом или поливинилхлоридом (ПВХ) в наборах для подкожных инфузий; и с нержавеющей сталью в иглах для забора и инъекции препарата.
- Препарат Дарзалекс необходимо осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета перед введением, если раствор и контейнер позволяют это сделать. При наличии непрозрачных частиц, изменении цвета или других включений не следует использовать препарат.
- Извлеките флакон с препаратом Дарзалекс из холодильника (2°C–8°C) и подождите, пока его температура не сравняется с температурой окружающей среды (15°C–30°C). Флакон до вскрытия может храниться при комнатной температуре и естественном освещении на протяжении не более 24 часов. Храните в защищённом от прямых солнечных лучей месте. Не встряхивать.
- Подготовьте шприц для введения в контролируемых и подтверждённых асептических условиях.
- Чтобы не допустить тромбирования иглы, присоедините иглу для подкожной инъекции или набор для подкожной инфузии к шприцу непосредственно перед инъекцией.
Хранение подготовленного шприца
- Если шприц, содержащий препарат Дарзалекс, не используется незамедлительно, то его можно хранить не более 4-х часов при комнатной температуре и естественном освещении.
Применение
- Вводите 15 мл препарата Дарзалекс в подкожную ткань живота приблизительно на расстоянии около 7,5 см справа или слева от пупка в течение приблизительно 3-5 минут. Не следует вводить препарат Дарзалекс в другие участки тела, поскольку данные об использовании таких путей введения отсутствуют.
- При последовательных введениях следует менять место инъекции.
- Препарат Дарзалекс никогда не следует вводить в участки с покраснением кожи, кровоподтёками, болезненностью, уплотнением или наличием рубцов.
- При возникновении боли следует приостановить или замедлить введение препарата. Если боль не прекращается после приостановки введения инъекции, можно ввести остаток дозы в другой участок с противоположной стороны живота.
- Во время лечения препаратом Дарзалекс не следует применять другие препараты для подкожного введения на тех же участках кожи, куда вводился препарат Дарзалекс.
Любые отходы должны утилизироваться в соответствии с локальными требованиями.
Побочные эффекты:
В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции — это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением даратумумаба. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением даратумумаба достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.
Наиболее часто нежелательные реакции любой степени (частота ≥20 %) при применении даратумумаба (во внутривенной или подкожной форме) в виде монотерапии или комбинированной терапии включают: инфузионные реакции, утомляемость, тошноту, диарею, запоры, повышение температуры тела, кашель, нейтропению, тромбоцитопению, анемию, периферические отеки, периферическую сенсорную нейропатию и инфекции верхних дыхательных путей. Серьёзные нежелательные реакции включают: пневмонию бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, сепсис, отёк лёгких, грипп, повышение температуры тела, дегидратацию, диарею, фибрилляцию предсердий.
За исключением инфузионных реакций (см. таблицу 6 ниже), профиль безопасности препарата Дарзалекс в форме для подкожного введения (по результатам оценки у 260 и 258 пациентов, получавших лекарственные формы для подкожного и внутривенного введения соответственно) из исследования MMY3012 фазы 3, был сходным с известным профилем безопасности внутривенной формы. Нейтропения — единственная нежелательная реакция, отмеченная с частотой выше на 5 % и более при применении подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс по сравнению с даратумумабом внутривенно (Степень 3 или 4: 13 % и 8 % соответственно).
В Таблице 6 суммированы нежелательные реакции, отмеченные у пациентов, получавших подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс или даратумумаб внутривенно. Полученные данные отражают экспозицию препарата Дарзалекс в подкожной лекарственной форме (1800 мг) у 490 пациентов с множественной миеломой, включая 260 пациентов из активно контролируемого исследования фазы 3 (исследование MMY3012), получавших препарат Дарзалекс в подкожной лекарственной форме в виде монотерапии, и в трёх открытых клинических исследованиях, в которых пациенты получали препарат Дарзалекс в виде монотерапии (n=31, MMY1004 и MMY1008) и исследовании MMY2040, в котором пациенты получали препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (D-VMP, n=67), леналидомидом и дексаметазоном (D-Rd, n=65) или бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (D-VRd, n=67).
Данные по безопасности также отражают экспозицию даратумумаба при внутривенном введении (16 мг/кг) у 2324 пациентов с множественной миеломой, включая 1910 пациентов, получавших даратумумаб внутривенно в комбинации с фоновой терапией, и 414 пациентов, получавших даратумумаб внутривенно в виде монотерапии.
Частоты возникновения нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — < 1/10), нечасто (≥1/1000 — < 1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000) и очень редко (< 1/10000). В рамках каждой частотной группы, где это возможно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.
Таблица 6: Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших даратумумаб внутривенно или подкожно
Системно-органный класс
Нежелательные реакции
Частота
Встречаемость ( %)
Любой степени
Любой степени
Степени 3–4
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путейa
Очень часто
37 %
2 %
Бронхитa
14 %
1 %
Пневмонияa
16 %
10 %
Инфекции мочевыводящих путей
Часто
7 %
1 %
Грипп
4 %
1 %#
Сепсисa
4 %
3 %
Цитомегаловирусная инфекцияa
1 %
<1 %#
Реактивация вируса гепатита Ba
Нечасто
<1 %
<1 %
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропенияa
Очень часто
38 %
32 %
Тромбоцитопенияa
29 %
17 %
Анемияa
27 %
11 %
Лимфоцитопенияa
13 %
11 %
Лейкопенияa
10 %
5 %
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Снижение аппетита
Очень часто
10 %
1 %
Гипергликемия
Часто
6 %
3 %
Гипокальциемия
5 %
1 %
Дегидратация
2 %
1 %#
Психические нарушения
Бессонница
Очень часто
15 %
1 %*
Нарушения со стороны нервной системы
Периферическая сенсорная нейропатия
Очень часто
27 %
3 %
Головная боль
11 %
<1 %*
Головокружение
Часто
9 %
<1 %*
Парестезия
9 %
<1 %
Нарушения со стороны сердца
Фибрилляция предсердий
Часто
3 %
1 %
Сосудистые нарушения
Артериальная гипертензия3
Часто
9 %
5 %
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашельa
Очень часто
22 %
<1 %';
Одышкаa
19 %
2 %
Отёк лёгкихa
Часто
1 %
<1 %
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея
Очень часто
29 %
3 %
Запоры
28 %
1 %
Тошнота
23 %
1 %#
Рвота
14 %
1 %*
Панкреатитa
Часто
1 %
<1 %
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь
Очень часто
11 %
<1 %*
Зуд
Часто
6 %
<1 %#
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей
Боль в спине
Очень часто
17 %
2 %
Мышечные спазмы
12 %
<1 %*
Артралгия
10 %
1 %#
Мышечно-скелетная боль в груди
Часто
6 %
<1 %*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Утомляемость
Очень часто
23 %
3 %
Периферические отёкиa
23 %
1 %
Повышение температуры тела
21 %
1 %
Астения
18 %
2 %
Озноб
Часто
9 %
<1 %#
Реакции в месте введенияc,d
9 %
0
Повреждения, отравления и процедурные осложнения
Инфузионные реакцииb
Даратумумаб внутривенноc
Очень часто
39 %
5 %
Даратумумаб подкожноd
10 %
1 %#
# Явлений степени 4 не отмечалось
a Означает группировку терминов.
b Инфузионные реакция включают термины, определённые исследователями, как связанные с инфузией/инъекцией даратумумаба.
c Реакции в месте введения включают термины, определённые исследователями, как связанные с инъекцией даратумумаба.
d Частота только на основе исследований подкожной формы даратумумаба (N=683).
c Частота только на основе исследований внутривенной формы даратумумаба (N=2324).
Примечание: на основе данных 3007 пациентов, получавших даратумумаб внутривенно или подкожно.
Инфузионные реакции
В клинических исследованиях (с применением монотерапии и комбинированной терапии; n=683) подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс частота инфузионных реакций любой степени составила 9,1 % при первой инъекции подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс (1800 мг, неделя 1), 0,4 % при инъекции на неделе 2 и 1,0 % при последующих инъекциях. Инфузионные реакции степени 3 отмечались у 1,4 % пациентов. Ни у одного пациента не отмечалось инфузионных реакций степени 4.
Проявления инфузионных реакций могут включать симптомы со стороны дыхательной системы, например, заложенность носа, кашель, першение в горле, аллергический ринит, хрипы, а также повышение температуры тела, боль в груди, зуд, озноб, рвоту, тошноту и гипотензию. Отмечались тяжёлые реакции с развитием бронхоспазма, гипоксии, одышки, гипертензии и тахикардии.
Реакции в месте введения препарата
В клинических исследованиях (n=683) с применением подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс частота возникновения реакций в месте введения препарата любой степени составила 8,9 %. Реакции степени 3 или 4 в месте введения препарата не наблюдались. Наиболее частые (≥1 %) реакции в месте введения препарата включали эритему, боль, образование синяков, сыпь, кровотечение и зуд.
Инфекции
У пациентов с множественной миеломой, получавших подкожную лекарственную форму препарата Дарзалекс в виде монотерапии, частота инфекций (52,9 %) была сходной с таковой при применении даратумумаба внутривенно (50,0 %). Кроме этого, инфекции степени 3 или 4 отмечались со сходной частотой при сравнении подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс (11,7 %) и даратумумаба внутривенно (14,3 %). Большинство инфекций характеризовались управляемостью и редко приводили к прекращению терапии. Пневмония являлась наиболее частой тяжёлой (степени 3 или 4) инфекцией во всех исследованиях.
У пациентов с множественной миеломой, получавших комбинированную терапию с использованием даратумумаба внутривенно, инфекции степени 3 или 4 отмечались со следующей частотой:
В исследованиях у пациентов с рецидивирующим/рефракторным течением: даратумумаб- бортезомиб-дексаметазон (D-Vd): 21 %, бортезомиб-дексаметазон (Vd): 19 %; даратумумаб- леналидомид-дексаметазон (D-Rd): 27 %, леналидомид-дексаметазон (Rd): 23 %; даратумумаб-помалидомид-дексаметазон (D-Pd): 28 %; даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон (D-Kd)а: 36 %, карфилзомиб-дексаметазон (Kd)а: 27 %; D-Kd ь: 21 % а карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м2 применялся два раза в неделю ь карфилзомиб в дозе 20/70 мг/м2 применялся один раз в неделю
В исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизолон (D-VMP): 23 %, бортезомиб-мелфалан- преднизолон (VMP): 15 %; D-Rd: 32 %, Rd: 23 %; даратумумаб-бортезомиб-талидомид- дексаметазон (D-VTd): 22 %, бортезомиб-талидомид-дексаметазон (VTd): 20 %.
Наиболее частой тяжёлой инфекцией (степени 3 или 4), выявленной во всех исследованиях, была пневмония. В исследованиях с активным контролем лечение было прекращено в связи с инфекциями у 1–4 % пациентов. Летальные исходы при инфекциях отмечались главным образом у пациентов с пневмонией и сепсисом.
У пациентов с множественной миеломой, получавших комбинированную терапию, включающую даратумумаб внутривенно, летальные инфекции (степени 5) отмечались со следующей частотой:
В исследованиях у пациентов с рецидивирующим/рефракторным течением: D-Vd: 1 %, Vd: 2 %; D-Rd: 2 %, Rd: 1 %; D-Pd: 2 %; D-Kd a: 5 %, Kd a: 3 %; D-Kd b: 0 %
a карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м2 применялся два раза в неделю
b карфилзомиб в дозе 20/70 мг/м2 применялся один раз в неделю
В исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: DVMP: 1 %, VMP: 1 %; D-Rd: 2 %, Rd: 2 %; D-VTd: 0 %, VTd: 0 %.
Другие особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Из 3400 пациентов, получавших даратумумаб (n=683 подкожно; n=2717 внутривенно) в рекомендуемой дозе, 38 % были в возрасте от 65 до моложе 75 лет и 16 % — в возрасте 75 лет или старше. В целом различий по эффективности с учётом возраста пациента выявлено не было. Частота возникновения серьёзных нежелательных реакций была выше у пациентов более старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.
Среди пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (n=1827) к числу наиболее частых серьёзных нежелательных реакций, отмечавшихся чаще всего у пожилых людей (≥65 лет) относились пневмония и сепсис. Среди пациентов с впервые выявленной множественной миеломой, не являющихся кандидатами на проведение аутологичной трансплантации стволовых клеток (n=777), наиболее частой серьёзной нежелательной реакцией, чаще отмечаемой у пожилых людей (≥75 лет), была пневмония.
Опыт пострегистрационного применения
Дополнительно к выше перечисленными, нежелательные реакции, полученные в ходе пострегистрационного применения даратумумаба, включены в Таблицу 7. Частоты представлены в соответствии со следующей классификацией:
- Очень часто ≥1/10
- Часто ≥ 1/100 и <1/10
- Нечасто ≥ 1/1000 и <1/100
- Редко ≥ 1/1000 и <1/100
- Очень редко <1/10000, включая отдельные сообщения
- Частота неизвестна частота не может быть оценена на основании доступных данных
В Таблице 7 нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.
Таблица 7: Пострегистрационные нежелательные реакции даратумумаба
Системно-органный класс
Нежелательные реакции
Частотная категория на основании частоты спонтанных сообщений
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция
Редко
Передозировка:
Симптомы
Случаев передозировки в клинических исследованиях подкожной лекарственной формы препарата Дарзалекс не отмечено.
Лечение
В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс.
В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.
Взаимодействие:
Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Поскольку даратумумаб является моноклональным антителом класса IgGlκ, маловероятно, что выведение неизмененного препарата с мочой и его метаболизм при участии ферментов печени будут представлять собой основные пути выведения. В связи с этим ожидается, что изменения активности мет
Важно
Цены и наличие препарата уточняйте по телефонам аптек.
| Дарзалекс (раствор для подкожного введения 120 мг/мл 15 мл № 1 фл.) Джонсон & Джонсон ООО Россия Силаг АГ Швейцария |
|---|
Адреса аптек
Ничего не найдено.
Синонимы препарата:
© Единая аптечная справочная, 2024
Использование материалов сайта разрешено только с письменного разрешения администратора сайта
Синонимы препарата Дарзалекс (раствор для подкожного введения 120 мг/мл 15 мл № 1 фл.) Джонсон & Джонсон ООО Россия Силаг АГ Швейцария г.Новоуральск